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风雨六载 中国限抗 VS 美国促抗的背后……

作者:威尼斯人官方网站有限威尼斯时间:2018-07-20

随着《抗菌药物临床应用管理办法》自2012年8月1日起施行,号称“史上最严限抗”大幕拉开,抗菌药采取分级管理制度,对抗细菌药和抗真菌药的使用从适应症、数量、科室和审批流程上全面收紧;反观大洋彼岸的美国,几乎同时,即2012年7月9日,时任美国总统奥巴马签署《FDA安全和创新法案》(FDASIA)生效,其中第八章是抗菌药研发激励法案(GAIN,Generating Antibiotic Incentives Now),由此FDA开始制定并实施众多措施,大力扶持抗细菌药和抗真菌药的研发。

两个国家,一个严格限制抗菌药使用,另一个积极促进抗菌药研发。限制与促进,看似截然相反的行为,但初衷其实并不矛盾,都是为了应对耐药性问题。时至今日,两国各自的政策实施都差不多有六年了,现在的情况又是如何呢?在此之前,先简单说说耐药性问题。

01

抗菌药物耐药性

长久以来,人类一直在与各种微生物产生的疾病做斗争。在20世纪30、40年代陆续出现磺胺类药物和青霉素,并实现量产。人类拥有了抵抗微生物的利器,对于感染病症不再觉得那么恐惧了。就当人们在肆无忌惮使用这些抗菌药的时候,青霉素的发明人之一弗莱明爵士(Sir Alexander?Fleming)在1945年接受《纽约时报》采访时警告大众不要滥用青霉素,否则会产生耐药菌,而且还会扩散,青霉素的效果就会大打折扣。

为什么会产生耐药性呢?病菌接触到抗菌药,会自发地改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质抵抗抗菌药物。于是,耐药菌逐渐被筛选出来成为优势生长的致病菌,或造成原来敏感的病菌产生耐药性。病菌通过突变和遗传,迅速繁衍出新的耐药菌。耐药性与抗菌药如影随形,只要使用抗菌药就会产生耐药性,使用越多,耐药性形成就越快,而且逐步从单一耐药到多重耐药(multi-drug resistant,MDR),广泛耐药(extensively drug resistant,XDR),甚至泛耐药(pandrug-resistant,PDR)。

然而,人们并未引起足够警觉。此后的数十年间,耐药性问题并不突出,因为人们一直在大力开发新抗菌药。在前一个出现耐药性之后,新药很快就出来了,紧接着又出现耐药性,不过还是没关系,又有新药问世了。如此反复,人类已经发明了上百种抗菌药,但耐药性问题出现得越来越快。而且,如果因为耐药性问题,感染得不到有效治疗的话,病菌就会持续生长并传播到其他病菌,进一步加剧耐药性问题。

图1 部分抗生素及其耐药菌时间表


终于随着一些人类无法打败的泛耐药菌出现,俗称“超级病菌”,现有治疗手段无能为力,只能采取辅助疗法,就如同在青霉素发明之前那样,而对于病患来说也只能等待奇迹或死亡。如今,全球每年因耐药性问题死亡的人数保守估计约为70万人,按照目前的情况发展下去,预计到2050年会达到1000万人,累计经济损失高达100万亿美元。人们逐渐意识到耐药性问题的严重性,陆续开始宣传并限制抗菌药滥用。

抗菌药曾是制药业的核心业务。在过去一百年间,有上百种抗菌药被发现并在二次世界大战后的几十年间集中上市,这些抗菌药作用机理不同,帮助人类有效控制大多数感染。如今,抗菌药也都过了专利保护期,大量仿制药上市,所以非常便宜。随着耐药性问题日趋严峻,全世界各地开始严格限制使用抗菌药,市场规模和利润回报不再像以往那样疯狂增长。此外,发明新作用机理的抗菌药的难度越来越大。事实上进入上世纪八十年代后期,科学家再也没有发现新的作用机理的抗菌药了。


图2 各种作用机理抗菌药发现史(按最早报道或专利)

技术难度和市场规模决定投资回报,而资本从来都是逐利的,都是流向回报更高的领域。2003年到2013年期间,总计有380亿美元风险基金投向新药研发,其中只有18亿美元是用于抗菌药研发,只有5%不到。抗菌药开始失宠,渐渐被打入冷宫,鲜有问津。但是,控制抗菌药滥用的问题并不是一朝一夕就能解决的,耐药问题还在扩大,更要命的是超级病菌越发强大,而用来对抗的武器却不如以前那样快速更新换代,于是人类即将面临无药可救的窘境就不是危言耸听了

02

抗菌药在中国

同全世界人民一样,中国人对抗菌药也有一种天生的好感,甚至还要加上一些惊心动魄的色彩。追溯到抗战时期,爱国人士和地下工作者以金钱、血汗甚至生命为代价,破除各种封锁为前线战士提供进口药旧称盘尼西林的青霉素,这样可歌可泣的历史故事以小说、电影等多种文艺形式呈现在人们面前,人民大众内心的感动和敬佩之情油然而生。新中国成立后,为了打破外国列强在药品方面的封锁,解决对进口药的依赖,国家制定的第一个五年计划中有一项任务就是建立一家药厂,专门生产抗菌药,这便是响当当的华北制药的由来,后来被称为“共和国长子”,成为无数华药人的骄傲。此后,全国各地也都陆续建立起抗菌药研究所和工厂,基本上可以自给自足,细菌和真菌感染引起的致残和死亡大幅下降,由此加深了国人对抗菌药的好感,奉为“救命药,神药”。在改革开放总设计师小平同志南巡讲话之后,全国各地掀起了一股下海潮,各行各业都有涌现了很多创业者。在医药领域,很多新建药厂如雨后春笋一般冒出来,其中有一部分企业家就是从抗菌药发酵或分装发家的。

时间来到2001年,这一年中国加入世界贸易组织,中国市场全面融入全球化竞争。不久之后,进出口经营权全面放开,不再是少数国有企业的专属权限。在制药工业品领域,抗菌药中间体和原料药无疑是出口量靠前的产品,每年产量超过数十万吨,甚至上百吨。全国多地建有超大规模工厂,有些地方甚至空气中都弥漫着抗菌药特有的味道。

我国抗菌药临床应用规模也是巨大的。有一项数据概括起来是说,中国以全世界20%的人口消耗了全世界50%的抗菌药,其中近一半为人用,其余主要用于农牧业。如不采取有效措施,到2050年,耐药问题每年将导致中国100万人早死,累计给中国造成20万亿美元的损失。

我国药物研发机构和大大小小药厂对抗菌药研发和生产一直以来都是情有独钟的,尤其是对抗生素的追逐在全世界也是绝无仅有的。但凡是在全世界任何一个角落上市的抗生素,我们总是能够想尽办法找到菌种,以及发酵和合成工艺,最终生产出来,然后在行业内广泛流传开来。最典型的就是头孢类抗生素,在中国能找出来几十种。人们一度特别热衷于立项改剂型、做复方、增品规和小头孢,真可谓“头孢新药”遍地开花,一派繁荣景象。

然而,正所谓物极必反,月满则亏,水满则溢。山雨欲来风满楼,面对越来越严峻的抗菌药滥用,以及导致的耐药性问题,一系列限抗政策来袭,对抗菌药的使用不断收紧,抵制抗菌药滥用,延缓耐药菌扩散。

2011年4月? ? ? 国家卫生计生委开展为期3年全国抗菌药物临床应用专项整治活动;

2011年8月? ? ? 国家卫生计生委公布《抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)》;

2012年5月? ? ? 国家卫生计生委关于印发2012年卫生工作要点的通知,加大医疗机构药事管理力度,指定《抗菌药物临床应用管理办法》和《临床药师管理办法》,推进抗菌药物临床应用专项整治活动;

2012年8月? ? ? 《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施,号称“史上最严限抗令”。违规使用抗菌药物的医师,将被警告、限制处方权、吊销执业证书,直至追究刑事责任;

2012年12月? ? ? 发布《国家抗微生物治疗指南》;

2013年10月? ? ? 国家卫生计生委等3部门关于加强合理用药健康教育工作的通知,要加强基本药物临床使用管理,强化《国家基本药物临床应用指南》、《国家基本药物处方集》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)》及其儿童版的培训;

2013年12月? ? ? 国家卫生计生委办公厅关于印发基层医疗机构医院感染管理基本要求的通知;

2014年4月? ? ? 国家卫生计生委办公厅关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知,加大门诊、急诊抗菌药静脉使用管理力度;

2014年6月? ? ? 关于印发《村卫生室管理办法(试行)》的通知,开展抗菌药物静脉给药业务的,应当符合抗菌药物临床应用相关规定;

2014年8月? ? ? 关于印发全面提升县级医院综合能力工作方案的通知,落实《执业医师法》、《医疗机构管理条例》、《护士条例》、《医疗事故处理条例》等医疗法律法规、以及《医院感染管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《处方管理办法》、《抗菌药物临床应用管理办法》等部门规章和各项规定、规范;

2015年5月? ? ?《国务院办公厅关于城市公立医院综合改革试点的指导意见》,加强合理用药和处方监管,采取处方负面清单管理、处方点评等形式控制抗菌药物不合理使用;

2015年7月? ? ? 印发《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》,强调了医疗机构需要建立抗菌药物临床应用管理体系(包括工作组、技术团队和支撑体系),确定了抗菌药物分级管理作为管理核心策略的地位(包括分级标准、处方集和处方权限等),还对医疗机构开展微生物检验、医院感染控制和人员培训做了规定;

2015年8月? ? ?《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》公布。医师开具抗菌药物超常处方3次以上且无正当理由,可被限制处方权;

2015年11月? ? ?《关于进一步规范社区卫生服务管理和提升服务质量的指导意见》,严格遵守抗菌药物、激素的使用原则及联合应用抗菌药物指征。合理选用给药途径,严控抗菌药物、激素、静脉用药的使用比例,保证用药与诊断相符;

2016年8月? ? ?《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》发布,对抗菌药物的研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强监管。到2020年,实现在新药研发、凭处方售药、监测和评价、临床应用、兽药使用和培训教育共6个方面的具体指标;

2017年3月? ? ?《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》发布,重点督查基层医疗,并要求一个月内全国各级各类医疗机构制定本机构抗菌药物供应目录,明确各级医师抗菌药物处方权,并上报至当地卫生部门备案;


2017年8月? ? ? 国家卫计委印发关于开展2017年抗菌药物临床合理应用督导工作的通知,重点关注碳青霉烯类抗菌药和替加环素使用情况;

2017年12月? ? ? 国家卫计委委托发布国家儿童医学中心等8家机构联合发布《中国儿童合理使用抗菌药物行动计划(2017—2020)》,加强抗菌药物管理, 遏制细菌耐药, 促进儿童健康成长;

2018年4月? ? ? 国家卫健委印发《医疗质量安全核心制度要点》,再次强调抗菌药分级管理制度;

全国各地陆续制定抗菌药分级管理制度,明确各级医疗机构使用抗菌药的品种和数量,规范医务人员根据患者病情合理使用抗菌药,同时各地纷纷取消和限制门急诊输液服务,只有在患者出现吞咽困难、严重吸收障碍(如呕吐、严重腹泻等),以及出现病情危重,发展迅速,药物在组织中宜达到高浓度才能紧急处理这三种情况下才使用静脉输液,并列出了门急诊原则上不需输液治疗的病症清单。

经过这几年大力度整治,从2010年到2017年,全国住院患者平均抗菌药物使用率从67.3%下降到36.8%;门诊患者抗菌药物使用率从19.4%下降到7.7%。我国细菌和真菌耐药趋势总体平稳,临床合理用药水平不断提升。

但是,对于众多以抗菌药为主营业务的企业来说,面临巨大挑战,业绩受到冲击。在苦苦坚守这份阵地的时候,也在寻找新业务,避免对抗菌药的过分依赖。

这几年,抗菌药的研发热度如同泼了一盆冷水一般被浇灭了。曾几何时,各大医药论坛上热门话题已经没有抗菌药市场策略研发立项的身影了,一时间,谁谈论抗菌药谁就显得掉价了。这些年,偶然听到谈论抗菌药开发也多是因为一致性评价,企业不得不迎难而上去完成命运攸关的任务。现在已经鲜有厂家申报新的抗菌药了,无论是3类抢仿国外已上市产品,还是4类仿制药。至于创新药研发,本文稍后再做评述。

03

抗菌药在美国

美国新药研发长期以来都是处于领先地位,众多抗菌药也是最先在美国开始推广使用的。耐药性问题在美国自然也是很早就出现了。所以,美国也很早就开始采取措施限制抗菌药滥用,但耐药菌问题依然不容乐观。同世界其他地区一样,美国的公共卫生也受到抗菌药物耐药菌感染的威胁。根据美国疾病预防控制中心(CDC)2013年发布的报告,美国每年新增耐药菌致感染性疾病病例数超200万例,其中2.3万余人因此死亡。包括癌症、器官移植和其他收据感染在内,现代医学诸多领域取得的重大进步都依赖于有效治疗感染的能力。抗菌药物耐药性威胁着现代医学的进步。有些病患一旦出现感染,治疗手段十分有限,甚至无药可用。病菌演变出各种耐药机制,即使谨慎使用抗菌药,耐药性仍然会继续存在。

除了合理使用抗菌药,延缓耐药菌出现之外,研发新的抗菌药依然是应对耐药性对公共卫生威胁的重要手段,建立强有力的抗菌药研发产品线至关重要。然而,这件事情做起来却面临着来自科学上的和经济上的挑战:1)发现新的靶点或者说新的作用机理,前文已经提过已经有30年的真空期了;2)招募严重急性感染患者参与临床试验,这些人性命攸关,往往需要立即采取抗菌药治疗,没时间完成使用试验药物前的手续,也更加寄希望于现有的治疗手段;3)诊断的不确定性,病症可能是感染引起的,也可能是非感染引起的,即使是确诊是病菌感染,那么是什么病菌呢;4)患者对抗菌药的敏感性存在差异,抗菌药的疗效也受到病患已有其他病症或身体状况影响;5)投资回报低,现在常见的普通感染已经充斥着大量仿制药,而新近研发上市的抗菌药基本上都是用于耐药菌感染,市场容量小,资本更愿意流向癌症等重大疾病,或糖尿病等慢性病。

正是由于上述科学和经济方面的原因,原先从事抗菌药研发的制药企业纷纷缩减甚至放弃抗菌药产品线,直接反映在美国FDA批准用于全身感染的抗菌药从上世纪80年代开始长达30年呈直线下降,直到2013年以后,才开始明显回暖。

图3 FDA批准治疗全身感染的抗菌药新药数量(1983年到2017年)

很显然,2012年是一个重要拐点。这一年的7月9日,时任美国总统奥巴马签署《FDA安全和创新法案》生效,其中第八章是抗菌药研发激励法案(GAIN,Generating Antibiotic Incentives Now)。除此以外,美国还出台其他法案改善FDA审批抗菌药流程,允许针对治疗手段有限的严重或危及生命感染患者的临床试验减少受试者。2016年,奥巴马政府还批准12亿美元预算以应对耐药性问题,其中超过一半用于诊断和药物研发。于是,依靠政策引导,美国的抗菌药研发开始复苏。

根据GAIN法案,对于那些用于治疗严重感染或危及生命感染的抗细菌或抗真菌人用药,包括针对由抗细菌药和抗真菌药耐药性病原体引起的疾病(含新病原体),或者是由认证病原体(qualifying pathogens)引起的疾病的药物,可以向美国FDA申请感染病药物资格认证(qualified infectious disease product,QIDP)。除非发现提供虚假信息,否则这项资格在任何情况下都不会撤销。

根据法案要求,美国卫生和公共服务部(Department of Health and Human Services,HHS)部长委托美国FDA基于四个因素制定并维护认证病原体(qualifying pathogens)名单,并公开依据。这四个因素包括1)耐药菌对人类公共健康的影响;2)耐药菌在人类中的生长速度;3)人类中耐药率的增长以及4)人类发病率和死亡率。名单所列出的是对公共健康有严重威胁风险的病原体,如(A)耐药性革兰氏阳性菌;(B)多重耐药性革兰氏阴性菌;(C)多重耐药性肺结核以及(D)艰难梭菌。

FDA在2012年12月举行了多方听证会,并于2013年6月公开了一份提案。在这份提案中,有18种菌属(1-18)列入认证病原体,但在2014年7月生效的版本中又增加了3种(19-21),故共计21种。不过,并不是说只要是治疗这些菌属所引起的疾病就都能授予QIDP资格,必须满足治疗严重感染或危及生命的感染。同样,只要是治疗严重感染或危及生命感染的药物,哪怕不是针对这21种病原体,也同样可以申请QIDP资格。

21种认证病原体
(qualifying pathogens)
1. Acinetobacter species
? ? 不动杆菌属
2. Aspergillus species?
? ? 曲霉菌属
3.Burkholderia cepacia complex
? ? 洋葱伯克氏菌群
4. Campylobacter species?
? ? 弯曲杆菌属
5. Candida species?
? ? 念珠菌属
6. Clostridium difficile?
? ? 艰难梭菌
7. Enterobacteriaceae?
? ? 肠杆菌科
8. Enterococcus species
? ? 肠球菌属
9. Mycobacterium tuberculosis complex
? ? 结核分枝杆菌群
10. Neisseria gonorrhoeae
? ? ?淋病奈瑟氏菌
11. Neisseria meningitides
? ? ?脑膜炎奈瑟氏菌
12.Non-tuberculous mycobacteria species
? ? ?非结核分枝杆菌属
13. Pseudomonas species??
? ? ?假单胞菌属
14. Staphylococcus aureus
? ? ? 金黄色葡萄球菌
15. Streptococcus agalactiae
? ? ?无乳链球菌
16. Streptococcus pneumonia
? ? ? 肺炎链球菌
17. Streptococcus pyogenes
? ? ? 酿脓链球菌
18. Vibrio cholera
? ? ? 霍乱弧菌
19. Coccidioides species
? ? ? 球孢子菌属
20. Cryptococcus species
? ? ? 隐球菌属
21. Helicobacter pylori
? ? ? 幽门螺旋杆菌

但是,优先审评授予首次申请和疗效补充申请,其他申请则无优先审评;此外,关于新适应症、给药途径、给药周期、剂型、给药系统、给药装置或规格方面的后续申请,不享有5年独占期。

同一种活性成分,因剂型或适应症不同,申请人可以获得多项QIDP资格。不过,由于本法案只接受按照《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C Act)505节提交的申请,因此生物制品和医疗器械不适用QIDP资格。

一旦获得FDA授予QIDP资格,优惠措施可谓一大筐:

? 给予5年市场独占期,且不影响因其他资格而享有的独占期,可累计;

? 给予优先审评(Priority Review),NDA审评时间缩减至6个月;

? 快速通道(Fast Track),申请人获得与FDA更高效沟通途径,以及滚动申请和审评。

此外,HHS及其下属FDA还需要修订和完善抗菌药研发相关指导原则;参与支持学术界和工业界的抗菌药研发工作;制定并执行抗菌药使用监管计划;定期维护认证病原体(qualifying pathogens)名单;每5年提交一份GAIN法案实施情况总结报告。

据不完全统计,从2012年7月9日到2018年7月,FDA共授予197个QIDP资格,只拒绝了14个申请,原因包括不符合严重或危及生命感染,以及包括疫苗在内的生物制品和医疗器械不在范围内。这些QIDP资格针对适应症集中在以下5种:
1. 急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)
2. 复杂性尿路感染(cUTI)
3. 社区获得性细菌性肺炎(CABP)
4. 医院和/或呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)
5. 复杂性腹腔感染(cIAI)

表1 FDA批准的QIDP资格新药

?截止到2018年7月,GAIN法案生效不到6年,FDA累计批准13个用于治疗全身感染的抗菌药新药,激励措施效果显著。

04中国的抗菌药研发,路在何方?

前文说到中国抗菌药仿制研发热度骤降,可以说跌落到冰点。这其实并不奇怪,甚至也不会感到可惜,因为中国已经拥有大量的抗菌药仿制药。现有品种通过一致性评价工作达到与原研药同样的质量和疗效就基本上可以应对国内的临床需求。然而,面对泛耐药菌感染,目前国内最后一道防线仍然停留在万古霉素、碳青霉烯酶类和替加环素,增强防线硬度的新型抗菌药在哪里?

美国有GAIN法案激励抗菌药研发,那么中国有什么鼓励政策呢?

首先,我国十分需要全新抗菌药。国家卫生计生委等14部门于2016年8月联合制定的《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》中提出的第一项工作目标就是到2020年“争取研发上市全新抗菌药物1-2个”。相比美国相同周期内上市10多个全新抗菌药来说,这个目标似乎显得十分谦虚

其次,我国十分支持抗耐药菌药物研发。国家科技部发布的“重大新药创制”科技重大专项2018年度公开择优课题中明确提出重点支持“耐药性病原菌感染”重大新药研发和“耐药性结核病等重大传染性疾病防治药物及耐药菌防治药物”临床急需药物研发。

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